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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

乌镇“蝶舞”：挥动数字的翅膀******

　　【乌镇观察】 

　　光明日报记者 张晓华 陈海波

　　伴着秋日的金黄，“乌镇蓝”再一次吸引了全世界的目光。来自120余个国家和地区的近2000位代表将聚首这个桨声欸乃的江南水镇，为网络空间命运共同体建设献智献策。为营造“数字让生活更美好”的全新体验，本次乌镇峰会坚持用数字手段呈现数字成果，深化“线上线下”融合办会模式，积极运用元宇宙、数字孪生等先进技术，打造了互联网最新科技成果全方位体验场。

　　新科技引领“乌镇高度”新体验

　　“今年最想去的肯定是元宇宙城市体验馆啊！”小李是位元宇宙发烧友，对刚刚落成的乌镇元宇宙城市体验馆心仪已久。这座位于乌镇人民公园西侧的体验馆，是本届乌镇峰会的示范项目之一，由元宇宙平台企业墨宇宙参与建设。据了解，在11月10日即将召开的乌镇峰会城市元宇宙咖荟当天，除线下的分享交流活动之外，还将在墨宇宙大世界创世之城中心，线上同步举行乌镇元宇宙城市体验馆开馆仪式。

　　据介绍，乌镇元宇宙城市体验馆运用数字孪生技术精确设计、建造和运营，按照现实展馆搭建还原，将为大众展示最新的元宇宙行业、产业应用成果。

　　在体验馆内，参观者可以一睹真人、虚拟数字人和仿人机器人“三人合一”的风采。虚拟人导游优雅从容地指引观展，耐心解惑答疑，带领真人穿梭于青砖白墙黛瓦之间，感受浓郁的江南市井风情，增添游览妙趣；仿人机器人向真人娓娓道出乌镇的古风古韵，让馆中沉默的陈列“说话”，吸引游客驻足倾听。

　　坐落在乌镇大道西侧的3幢白房子格外引人注目，它们就是采用E级超级计算机原型机技术成果的“乌镇之光”超算中心。落成一年来，它已经“算”出了可喜的成果：数据存储能力达60PB，整体计算能力跻身国际前十，广泛应用于智慧城市、人工智能、新材料的研发，以及生命科学包括基因密码的解读。

　　“气象预测是超算最常见的应用场景之一，目前超级计算机可对云层运动进行精确模拟与观测，未来有了更快的超算能力支撑，天气预报就可以更加精准。”超算中心总工程师胡帆举例，除了服务于科研和产业，超算技术也飞入了“寻常百姓家”。

　　除此之外，大会还遴选了一批人工智能、AR/VR、数字孪生等前沿技术应用，在大会场馆、会展区、景区、镇区为参观者提供互动体验，让大家充分感受到互联网“飞一般的发展速度”。

　　数字科技助力安全高效的“乌镇速度”

　　在乌镇互联网之光博览会旁的停车场，一只黑色的“大鸟”格外引人注目。“这架系留式无人机可以在紧急情况下快速升空，实现大范围的5G信号覆盖，确保现场通信畅通。”中国电信浙江公司云网运营部应急通信主管吴雨润介绍。

　　为打造全球领先的“5G第一小镇”，浙江电信与浙江联通双线布局，深度优化无线网络能力。一方面，发挥4G、5G协同优势，实现乌镇无线网络特别是物联网的全覆盖和深度覆盖；另一方面，部署超过5000个AP（无线接入点），确保各类终端可以免费、流畅地使用WiFi网络。目前，互联网之光等场馆和酒店5G下行峰值速率达1.4Gbps，平均下行速率达960Mbps。在乌镇厅等核心区域，部署多频段CA(载波聚合)，实现网络峰值速率突破3Gbps。

　　中国移动浙江公司通过构建网络信息安全态势感知及快速响应体系，保障通信网络及重要系统安全，采用DICT智慧大脑+智云领航“安全盾”等技术手段全面保障直播专线安全。部署云电脑系统，使用户的终端设备随时随地访问部署在云端的电脑桌面。

　　国网桐乡市供电公司党建部副主任曹鑫介绍，今年，他们改进了配电房数字孪生系统，进一步提高保障能力。实体配电房在开关设备智能化的基础上，接入了温湿度、烟感、工业视频等105套智能感知元件，运用数字孪生技术在数字赋能中心后台构建出数字实体，实现了虚拟配电房与实体配电房设备运行数据和环境数据的实时同步。

　　数字孪生配电房还可以通过大数据分析，对可能发生的故障进行模拟，辅助工作人员准确预判设备故障情况，防患于未然。在数字孪生配电房外，带电作业机器人和自主巡检无人机移动机巢也在默默守护着外围电力线路的安全。

　　数字化让“乌镇温度”触手可及

　　漫步乌镇街头，随处可见一个软萌小家伙的身影，小小的身体上，世界互联网大会的Logo分外醒目，它就是世界互联网大会乌镇峰会的吉祥物“小互”。

　　“吉祥物‘小互’的设计概念充分体现其形象来自互联网。”中国美术学院设计艺术学院副院长成朝晖评价，“小互”的整体形象以圆形作为基本形态，简练而富有时代感。

　　为了能让“小互”的形象深入人心，“小互”形象授权单位开发设计了文具、玩具、数码、日用等诸多周边衍生品，“小互”的数字藏品还登陆了浙江首个综合性数字资产服务平台“元宿”，首发的2000个数字藏品很快就销售一空，本届互联网之光博览会还为其开辟了专属展位。

　　在会务接待方面，首次启用的数字化嘉宾接待系统上线了嘉宾信息管理、车辆预约、健康检查、议程安排等功能模块。使用首次研发上线的“乌镇峰会一站通”小程序，与会者不仅能轻松获取会议议程、场馆介绍、电话查询、大会相关等会务信息，还可以阅读相关新闻报道，俨然一本实时更新的掌上会务手册，给中外嘉宾带来更智慧、更高效的会务体验。

　　《光明日报》（ 2022年11月08日 10版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）