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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

贾科梅蒂的巴黎十四区******

　　贾科梅蒂最有名的雕塑作品《行走的人》，诞生于他那间只有23平方米的工作室兼卧室。他的这间租来的工作室，在他死后物归原主，现在早已成了巴黎14区蒙巴纳斯街区无数外表老旧的公寓房中的一间。只有门口高悬的市政府牌子还能提醒路人，这里曾经住过一位伟大的艺术家，诞生过无数名垂青史的作品。

　　2010年，《行走的人》在英国伦敦苏富比拍卖行以6500万英镑成交，刷新了当时雕塑艺术品拍卖成交价格的世界纪录。

　　阿尔贝托·贾科梅蒂(1901—1966)出生于瑞士意大利语区一个小村，终其一生，他都与那里有着千丝万缕的联系。那是他灵感的源泉、心的归属地、身的休憩所和躲避二战战火的世外桃源。也正是在那里，他在13岁时以当地的山水为主题画下了第一幅水彩画。

　　在这间曾经吸引过许多与他同时代的画家、雕塑家、摄影家、作家、哲学家、记者等前来拜访的工作室里，他对着模特创作素描或雕塑，与同道者高谈阔论，为名为《超现实主义为革命服务》的刊物写稿，同时也在这里居住、生活。屋角放了一张床。在一段时间内，贾科梅蒂和他的夫人以及他的弟弟——这两个长期给他当模特的人——一起住在这间尘土飞扬、连上个厕所都要出门长途跋涉的房间里。在他功成名就、有了支付能力之后，终于有一天他不得不给终日抱怨的夫人和弟弟在巴黎各买了一套公寓，但是贾科梅蒂仍然留在这里创作。从1927年租下这间房一直到死，除去中间有几年回瑞士躲避战火，他在这里租住了40年。

　　这个地方离他的老师安托万·布尔戴尔的工作室不远。他老师的老师、雕塑大师罗丹的家和工作室也在大约两公里的地方。1922年，他接受了父亲、著名后印象派画家乔瓦尼·贾科梅蒂的建议来到巴黎，在“大茅屋”艺术院与后来都逐渐成为世界级大师的那些画家、雕塑家们整天泡在一起。当然，他也免不了晚上去附近的那些著名酒吧和咖啡馆消磨时光，这些地方都离得很近。贾科梅蒂和同时代其他那些气味相投的艺术家们一样，甫一来到法国巴黎，就直奔蒙巴纳斯街区，自此再也没有离开过这里。他们巴黎生活的主要活动范围，也就是在这个直径最多五六公里的小圈子之内。而他们的灵魂，即使在他们离开了巴黎乃至离开了人世之后，也从来没有离开过这里。

　　这也是为什么在贾科梅蒂的遗孀去世、他所有的作品被捐献给了“贾科梅蒂学院—基金会”之后，这个拥有贾科梅蒂最多作品的机构，决定还是在巴黎14区蒙巴纳斯街区，寻找一处能够符合艺术家生前的生活和创作氛围以及身后名望的处所，以便为他建立博物馆。最终他们选定了著名“新艺术”派装饰艺术家保罗·佛劳特亲自设计和曾经长时间生活和创作的私宅，作为贾科梅蒂博物馆。保罗·佛劳特曾经为巴黎第一座百货商厦、著名的百货公司乐蓬马歇做室内设计。而贾科梅蒂在贫困潦倒的时候，也曾和弟弟一起，接下一些室内装饰设计的合同，挣点零花钱、快钱，以保证他们在实在受不了狭小脏乱的工作室兼卧室的时候，能有条件去旁边的饭店住几天，换换环境。

　　博物馆面朝著名的蒙巴纳斯公墓，那里安息着诸如萨特等众多知名知识分子和艺术家。这个贾科梅蒂生前也许从未走进、但一定从窗前多次走过的房屋，向左几十米，就是著名的女权主义者、萨特女友、作家西蒙娜·波伏瓦的故居。而萨特和波伏瓦都属于在贾科梅蒂来到巴黎之后，就迅速在他周围形成的粉丝群中的一员。相信如果贾科梅蒂九泉之下有知，一定也会对这样的安排感到满意。

　　在贾科梅蒂骤然离世之后，他的夫人搬离了那间租来的工作室。幸运的是，对自己丈夫的创作和作品充满深情和自信的艺术家夫人，尽可能地把那间著名工作室的所有摆设原封不动地搬离，包括一面满是贾科梅蒂即兴创作的内墙。这使得工作室现在得以在博物馆中被还原。

　　其实将其称作博物馆是不准确的。它真正的名称是“贾科梅蒂学院”。爱好者们可以来这里参观，看大师的真迹，研究者们则可以在这里进行学术研究。

　　据说，贾科梅蒂的大多数作品，都是在模特已经离开工作室之后才创作完成的。具体的形象只能为他带来灵感，抽象的他们才构成他的素描、绘画或雕塑作品。1937年，贾科梅蒂和来自爱尔兰的戏剧家贝克特(1906－1989)在左岸的花神咖啡馆相遇，很快两人便成为好友，他们一起观察来往的人，讨论艺术。周围形形色色的生活为他们的创作提供了灵感，他们手中或笔下抽象的形象，都来自一个一个生动具体的人物。1961年贝克特的《等待戈多》再次上演，贾科梅蒂欣然为其制作舞台背景。

　　多年来，“贾科梅蒂学院—基金会”将他的作品在世界各地轮流展出，并决定永不出售他的任何一件作品。而与贾科梅蒂作品一个侧面或一个细节相关的内容，则可能成为一次展览、一场交流的主题。

　　(本报记者 何农)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）